90后诺贝尔奖得主再发力,找到经典抗抑郁药起效慢的可能原因

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药物发挥作用的时间差别还是挺大的,一点药物都都能不能 在好多个小时甚至半个小时内就发挥作用,否则一点药物前要两周后才起效。后者比较典型的例子很多抗抑郁药物——选着性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。

近日,美国Paul Greengard教授课题组最新研究成果以Article形式Emergence of 5-HT5A signaling in parvalbumin neurons mediates delayed antidepressant action发表在Molecular Psychiatry上,揭示了海马DG区小清蛋白(PV)底下能神经元参与SSRI延迟起效。

Paul Greengard教授

Paul Greengard教授,1925年出生,美国生物医学家,因发现了多巴胺和一点一点脑内的物质在神经系统中的作用,成为10000年诺贝尔生理学-医学奖的获奖者之一。早前成名工作是研究cAMP等第二信号分子调控突触传递,蛋白质磷酸化和去磷酸化的功能研究。现任美国洛克菲勒大学分子与细胞神经科学实验室主任及教授。

SSRI通过抑制中枢神经系统突触前神经元对5-HT的再摄取,利于突触间5-HT的浓度,从而发挥抗抑郁作用。 海马DG区的分子网络、神经环路等参与上述作用。颗粒细胞是DG区的主要神经元类型,参与SSRIs的慢性起效过程。

此外,表达在胆囊收缩素(CCK)抑制性底下神经元的上四种 不类似型的5-羟色胺受体-5-HT1B和5-HT2A,参与SSRIs的急性和慢性起效过程。

目前研究发现PV底下神经元的激活都都能不能 利于新生颗粒细胞的存活和发育,而你这俩过程与SSRI慢性起效相关。否则PV底下神经元有无直接参与上述延迟作用尚未知。

Paul Greengard教授利用翻译核糖体亲和纯化(TRAP)技术发现5-HT5A受体在海马PV底下神经元富集表达,否则在胆囊收缩素(CCK)抑制性底下神经元上表达量很少。

有意思的是,给与5-HT处理后的海马DG区PV底下神经元动作电位并未发生变化,不到在一并给与3周的SSRIs药物氟西汀后PV底下神经元动作电位发生变化,否则你这俩变化都都能不能 在条件性敲除5-HT5A受体后消失,也可被5-HT5A受体拮抗剂阻断。

简单的说,海马DG区PV底下神经元上5-HT5A受体一般是不起作用的(无功能),否则在慢性SSRIs治疗后有功能。

PV神经元的兴奋性受Kv3钾离子通道的调控,哪好多个钾离子通道特异性高表达于神经元。慢性氟西汀治疗后海马DG 区PV底下神经元在给与5-HT处理后的Kv通道电流降低近1000%,否则在未接受氟西汀治疗的小鼠和条件性敲除5-HT5A受体小鼠并未突然出现变化,这就表明慢性SSRIs治疗后激活PV底下神经元5-HT5A受体,进而抑制Kv3钾离子通道,最终抑制PV神经元放电。

研究人员Yotam Sagi博士通过实验发现给予慢性SSRIs治疗后海马DG区Kv3.1β磷酸化水平升高,此前研究都有报道蛋白激酶C(PKC)结合丝氨酸10003磷酸化位点使Kv3.1β磷酸化原困神经元放电减少。否则他推测处理如何引起Kv3.1β发生磷酸化原困会找到SSRIs药物慢性起效的真正原困。

进一步,一点人发现激活5-HT5A受体后可降低细胞内cAMP( cAMP为第二信使的信号通路,主很多通过cAMP激活的蛋白激酶A(PKA)所介导的)水平,否则抑制蛋白激酶A(PKA)活性。

越来越 ,蛋白激酶A(PKA)活性的改变又是如何影响Kv3钾离子通道磷酸化水平?

Yotam Sagi博士解释说,蛋白激酶A活性下降后进一步抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)活性,而PP2A活性降低后就原困Kv3钾离子通道磷酸化升高(图1)。否则激活cAMP信号都都能不能 减弱Kv3.1β的磷酸化水平。

图1:急性和慢性SSRIs治疗后海马DG区PV底下能神经元上的信号通路变化情况报告

最后,Paul Greengard教授利用行为学实验发现慢性SSRIs治疗都都能不能 能明显降低野生型小鼠强迫游泳、悬尾试验中的不动时间,否则在条件性敲除5-HT5A受体小鼠中未发生你这俩变化。

更否则你意外的是,单次急性给予SSRIs后均改变野生型小鼠和条件性敲除5-HT5A受体小鼠的抑郁样行为(图2)。

图2:急性和慢性SSRIs治疗后小鼠抑郁样行为表现

这很多明,5-HT5A受体只在慢性SSRIs治疗后被激活。此外,利用化学遗传学技术特定激活海马DG区PV底下神经元可延迟对慢性SSRIs治疗的响应过程。

总的来说,本文揭示了海马DG区PV底下神经元调控慢性SSRIs治疗延迟起效的作用。此外对抗抑郁作用机制的单胺假说做出了修正,Paul Greengard教授认为SSRIs以四种 时间上而都有空间上协调的辦法 作用于不同的受体和细胞类型的反应,进而发挥抗抑郁作用。

文章来源: brainnews

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